Night round ep.4 5/9/2561: Male 47 year-old- AFI with myalgia 4 days

[samadhi_66]

A Thai male, 47 year-old, no known underlying disease
Can perform ADL, work as a security guard, Lumpini park

5 dPTA.  He had acute fever with chills in the morning after woke up. Associated symptoms were moderate myalgia involving both calves, back, and retroorbital pain. The retro-orbital pain was not aggravated by eye motions. He took tylenol with some improvements.

4 dPTA.  He could not go to work due to fatigue and myalgia. Intermittent fever with chills also persisted.
1 dPTA.  He felt very fatigue and was unable to perform ADL. His cousin decided to take him to the hospital.

He denied diarrhea, nausea or vomitng, abnormal urination.
He went back to Khon Kaen for farming in the rice field, exposing to the fresh water without wearing boots.
He denied IVDU, unsafe SI.

Given these data, what is your differential diagnosis? Any more data?

**Case progression and diagnosis will be updated later**

[samadhi_66]

มาตอบเองด้วย ๕๕๕

AFI 4 days with severe myalgia จนรบกวนชีวิตประจำวันได้ ต่อมา fatigue มากจนต้องมารพ.
จากประวัติเท่านี้ก่อน ไข้หนาวสั่นเป็นๆหายๆชัดเจน

ประเมินแล้ว คิดว่า เป็น Fever ไม่ใช่ hyperthermia

>> ไม่มี organ specific symptoms or signs
>>> จึงนึกถึง Systemic disease
อย่างไรก็ตาม local, deep seated disease อาจเป็นได้ แต่เนื่องจากเร็วมาก couse เร็วมาก คงต้องไปตรวจร่างกายดีๆ

>> Etiology
Infectious vs. non-infectious

Infectious cause มาอันดับหนึ่ง
Clue1: การมีไข้ หนาวสั่นเป็นๆหายๆ ไม่แน่ใจ associate กับการทาน para ไหม แต่ถ้า ไม่มียาพารา รบกวนประวัติตรงนี้เลย แล้วมีไข้หนาวสั่นเป็นๆหายๆ จริง ตรงนี้ช่วย คือ
1. ไข้ หนาวสั่นตรงนี้น่าจะ infectious cause ที่มี การเปลี่ยน set point เป็นระยะ ซึ่งโอกาส non infectious cause จะทำแบบนี้ได้ในช่วงระหว่างวัน น่าจะยาก
2. favor bacterial infection > viral เนื่องจาก viral ตอนช่วง viremia เริ่มแรกจะมีหนาวสั่นจากเปลี่ยน Set point ที่ hypothalamus แต่ viremia จะ persistent ไข้มักจะลอยๆ แล้วก็มีหนาวๆ แต่ไม่น่าจะสั่นเพื่อ generate heat ใหม่ (แต่ไม่ 100%) ส่วน bacterial infection หรือ bacteremia พวก endotoxin น่าจะปล่าอยมาเป็นระยะ กระตุ้น endogenous pyrogen และ กระตุ้นการเปลี่ยน set point เป็นระยะ ก่อให้เกิด ไข้ และ หนาวสั่นเพื่อสร้าง heat ตาม set point ที่เปลี่ยน ซึ่งพอ endogenous pyrogen ลดลง set point ลง —> ไข้ก็หาย

Etiology of systemic infection with severe myalgia (retroorbital pain and calf’s pain)
1. Tropical infection กลุ่ม leptospirosis > ricketsial infection
ซึ่งต้องเป็น severe icteric form of leptospirosis เท่านั้น เพราะ mild anicteric form >> biphasis disease ช่วงแรกเป็น leptospiremia ช่วงหลังเป็น immune process
>> Severe leptospirosis >> monophasic disease ได้ ส่วนจะ Full blown Weil’s syndrome ไหม ที่มี ทั้ง jaundice, renal failure and pulmonary hemorrhage ไม่ได้พบบ่อย

2. Primary bacteremia :: gram positive มักมี myalgia
Favor Strep > staph เพราะค่อนข้างเร็ว อย่างไรก็ตามแยกไม่ได้ขนาดนั้น
อาจจะติดๆ gram-negative บางตัว เช่น melioidosis หรือ Capnocytophaga ไว้ (เคยออก ID interhos mimic lepto 55)

3. Non-bacteria อื่นๆ
3.1 sysmetic viral :: acute retroviral syndrome with complication เช่น rhabdo (เคยมี report), hantavirus mimic lepto ได้, severe dengue with complication (เร็วไป), EBV with complication, influenza
3.2 parasite เช่น พวก trichinellosis หรือ malaria นึกถึงน้อย ถ้าเป็นได้ ก็ต้อง severe malaria >> PF เท่านั้น แต่ก็น่าจะเร็วไป

4. Local, acute infection ที่อาการไม่ชัด
4.1 acute bacterial endocarditis >> GAS, staph ก็ได้ คงต้องไปตรวจร่างกายดีๆอีกครั้ง

Non-Infectious cause อื่นๆ คิดว่าน่าจะยาก เพราะมาเร็วมาก
เช่น hematologic malignancy กลุ่ม leukemia or lymphoma หรือ

เดี๋ยว investigation อื่นๆจะลงตามมาให้ครับบ

หาประวัติ exposure สัตว์อื่นๆไว้เพิ่มซึ่ง — ไม่มี —

[samadhi_66]

History เพิ่ม - non-alcoholics, no previous blood transfusion/tattoo, no close contact to any illness

Physical Examinations
V/S BT 38.7, PR 116, RR 24, BP 98/60 (at ER)
SpO2 98%
GA : well-cooperative, fully conscious
HEENT : not pale, anicteric sclera with dirty sclera, no conjunctival suffision, no thyroid enlargement
Skin : few small blanchable erythematous papules at both extremities, no petechiae/purpura/ecchymosis
Lung : tachypnea with bilateral fine crackles
Heart and abdomen - unremarkable, no hepatosplenomegaly nor tenderness
Extremities : no local signs of inflammation, tenderness at both calves
LN : subcentimetre cervical and inguinal LN

[Bamboo]

มาลองร่วม discuss ค่ะ
Problem ในผู้ป่วยรายนี้คือ intermittent fever with chill with severe myalgia for 5 days
โดยที่ไม่มีorgan specific symptom อื่น

เนื่องจากอาการเป็นเร็วใน 5 วัน นึกถึง infectious cause > non infectious cause
ส่วนประวัติ intermittent fever นั่นอาจจะต้องclarify ว่าสัมพันธ์กับการรับประทานยาลดไข้หรือไม่ และถ้าสามารถให้รายละเอียดของintermittent Feverว่าเป็น ทุกกี่วัน อาจจะพอบอกเชื้อบางชนิดได้

เท่าที่มีข้อมูลขณะนี้จึงขอdifferential เป็น
1) gram positive cocci septicemia
ซึ่งมักมาด้วยmyalgia
โดยขณะตรวจร่างกายจะสนใจตรวจ organ ที่อาจเป็นsource ของgram positive bacteremia เช่น endocarditis, psoas abscess, dental carries เป็นต้น ซึ่งยังไม่มีclue จากตรวจร่างกายค่ะ
2) กลุ่มtropical infection ตัวที่เด่นเรื่องmyalgia นึกถึง leptospirosis ซึ่งคนนี้ onset 5 วันน่าจะเป็นช่วงlepto spiremic phase ยังเข้ากับผู้ป่วยรายนี้ได้ signอื่นๆ ที่มองหาเช่น conjunctival suffusion  ยังไม่พบในผู้ป่วยรายนี้
3) viral infection เช่นกลุ่ม influenza แต่ในผู้ป่วยรายนี้degree ของmyalgia มากอาจจะนึกถึงกลุ่ม myositis ที่เป็นcomplication

ส่วนตรวจร่างกายที่ตรวจได้tachypnea with fine crepitationคิดว่าน่าจะเป็นผลตามมาภายหลังจาก leakage, ardsค่ะ

[samadhi_66]

ดีใจมีชีฟแบมๆ มาตอบด้วย 
คนที่ยังไม่รู้เฉลยมาแจมได้นะครับ จะ progress พร้อมกับ comment อาจารย์ให้ครับ

[samadhi_66]

 ## Wrap-up Staff Comment from Night Round ##
อาจไม่ครบถ้วน หรือ ขาดตกตรงไหน มาเพิ่มเติมกันได้ครับ

Part I: History

Systemic infection with generalized myalgia in 5 days

สามารถพบใน systemic bacterial infection เช่น gram-positive bacteremia มากกว่า gram-negative bacteria

##Primary bacteremia##

>> beta-hemolytic streptococcus ที่เป็น primary bacteremia เช่น GBS มาประมาณนี้ได้
(GAS :: 5 วันน่าจะแย่แล้ว)
>> S. aureus (ส่วนมากคนไข้ จะดู sick มาก) แต่ก็คงมีข้อยกเว้นอาจจะพอเจอแบบนี้ได้ คือ ไม่ sick มากเท่าไหร่
และ ระวัง acute endovascular infection ด้วย

ส่วน GN bacteremia
- มีข้อค้านคือ duration นานไป น่าจะ septic shock แล้ว(ส่วนใหญ่)

(เข้าใจเองว่า ที่เร็วกว่า เพราะ endotoxin ของ GN หรือ LPS กระตุ้น monocyte cytokine storm ได้โดยตรง ไม่ต้องผ่าน APC ที่ต้อง process peptide ของพวก peptidoglycan ของ gram-positive ที่ต้องนำเสนอผ่าน MHC class)

ยกเว้นแต่ Enteric fever คือ Salmonellosis (ที่เป็น Gram-neg ที่พอเป็นไปได้)
**septicemic melioidosis (น่าจะ sick กว่านี้ แนวโน้มน่าจะแย่แล้ว)
ส่วน reactivated melioidosis อาการก็มาตาม organ ที่ reactivate เช่น lung, liver

##กลุ่ม Virus##
1. Dengue fever ยังเป็นไปได้
2. Acute retroviral syndrome ยังเป็นไปได้ เป็น mononucleosis-like syndrome >> ไปมองหา LN ต่อ
>>Influenza น่าจะมี respiratory tract symptoms บ้าง

##Malaria##
>> ไข้อาจไม่มี pattern ถ้า
- อยู่ Endemic area:: รับมาแต่ละ stage
- Co-infection หลายสายพันธุ์แตกไม่พร้อมกัน

สรุปตอนแรก DDx
1. Primary bacteremia: Gram-pos > gram-neg ส่วน Gram-neg ที่พอเป็นไปได้คือ salmonellosis
2. Bacterial อื่นๆ: leptospirosis, rickettsial infection
3. Virus: Dengue, Acute retro-viral syndrome

คนไข้มี clinical เหมือนมี PHOTOPHOBIA (ไม่ชัดมาก)
สงสัยมี meningeal process เป็น complication

ทำให้ favor อะไรมากขึ้นไหม?

นึกถึง:: lepto/rickettsial infection with aseptic meningitis ที่เป็น immune process มากกว่า direct invasion

**ต้องระวังหากไม่สามารถซักประวัติได้ดีๆ อาจยังเป็น primary bacteremia แล้วไป lodge เป็น bacterial meningitis ซึ่งมักจะได้ ประวัติ acute meningeal irritation เปลี่ยนชัดๆ

Dengue with meningitis >> arbovirus เข้า meninge by direct invasion ช่วง viremia มากๆดังนั้นจึงมาพร้อมๆกับไข้แรกๆเลยแต่ rare (ไม่ใช่ immune process)
:: มัก encephalitis มากกว่า meningitis ::

_________________________________________________
Part II: physical examinations

Vital signs: tachypnea, bp 98/60, PR 116
Icteric?
Bilat.fine crackles
Tender all area of abdomen, esp. RUQ without guarding
Liver just palpable, span 10 cm
+-Blanchable rash at extremities
Tenderness at both calves
Subcentimetres LN at cervical and inguinal LN
Stiffneck - negative
No eschar

1. ต้องคัดการตรวจร่างกายที่เจอผื่น และว่าจะรวมเป็นเรื่องเดียวกันกับไข้ได้ไหม
- AFI with rash
- AFI หรือ mp rash
- หรือคิดว่า rash ไม่ชัดเจน จะตัดออก และ observe ก่อน
- Liver just palpable อาจจะยังไม่ได้ significant ชัดเจน
เรื่องผื่น >> Salmonella : Rose spot มักเป็น transient ช่วง day 5-7
มองหา eschar ใน Tick-borne typhus ตามร่มผ่าด้วย
MP rash:: favor rickettsia > lepto

2. Icteric sclera
- Rickettsial infection >> hepatocellular injury มากกว่า cholestasis(lepto เหลืองบ่อยกว่า) และ เหลืองค่อนเร็วไปหน่อยสำหรับ rickettsial infection (immune phase มักเป็น 2nd week เช่นกัน)
3. Bilat crackles
- leakage or alveolar involvement จริงๆ

ดังนั้นจากตรงนี้
มีลักษณะ SIRS without signs of hypoperfusion
และที่ clinical photophobia ตอนแรก ที่สงสัย aseptic meningitis คงไม่เหมือน
ตอนนี้เหลือ DDx
1. Sepsis from primary bacteremia
2. Leptospirosis
3. Rickettsial infection
________________________________________________________
Part III : INVESTIGATION
 
เรา plan จะส่งอะไรกันบ้าง
For diagnosis
- antibody test: Gold standard = microscopic agglutination test (MAT)
- antibody IgM, IgG titer โดย ELISA หรือ immunofixation for leptospirosis
- Direct microbiological examination or Antigen or DNA

urine dark field - ค่อนข้างไม่ specific อาจารย์บางท่านอาจค่อนข้าง against แต่จะดูก็ได้

PCR for leptospirosis both urine and serum
>> 16s ถ้าเป็น lab กลางของ รพ.จุฬาฯ

IFA for scrub and murine (gold-standard)

Weil-Felix ก็ยังมีประโยชน์ (ในแง่ดู spotted fever group เพราะ IFA ที่จุฬา ยังตรวจ spotted fever group ไม่ได้)

*ใน acute phase MAT อาจจะยัง negative (cut-off จากตำราเก่า > 1:400) อาจจะต้องใช้ paired sera ของ convalescent serum อีก 2 weeks ถัดมาเพื่อดู four-fold rising

For complication
- Weil’s syndrome: liver failure, renal failure +- pulmonary hemorrhage
- pulmonary hemorrhage เป็น immune process ส่วนใหญ่ก็มาช่วง 2nd week แต่ถ้า clue อื่นๆของ immune มาหมดเช่น AIN, cholestasis ก็มา ก็จะคิดไปในทางว่า immune มาเร็ว —> severe
- Myalgia or rhabdomyolysis from leptospirosis เกิดจาก direct invasion(not immune) มาตั้งแต่แรกๆเลย
- AIN - tubulointerstitial nephritis, mostly non-oliguric
- มี Hypokalemia, hyponatremia

Mechanism of AIN
-อ้างอิงจากตำราโรคไต-
1) proximal tubular dysfunction, incomplete RTA
2)thick ascending limb dysfunction
>> ลด Na reabsorption at proximal part ไปถึง distal part เยอะ จึง exchange ผ่าน Na-K exchanger at collecting duct >> Kaliuresis เพิ่มขึ้น
>> proteinuria มักจะไม่เยอะ
>> มี hemoglobiuria/myoglobinuria ได้ จึงสามารถพบ UA - blood +, RBC + เล็กน้อย จริงๆ lepto มี hemolysin ทำให้มี hemolysis เล็กน้อย แต่ไม่ถึงกับ clinically intra-vascular hemolysis ชัดๆ

Lab

Hb 12, hct 36, wbc 5700(N84, L 10), plt 79,000, PTT 34, INR 1.21
BUN/cr 27/1.45
Na 131, K 4, Cl 100, HCO3 19
UA - sp.gr. 1.010, pH 7, Protein 3+, Glucose 2+, blood 2+, RBC 2-3, WBC 3-5, squamous epi. - (UA ดูเหมือนออกจากตำราเลยทีเดียว)
DTX 115 mg%

LFT::
TB/DB 1.34/0.87, AST/ALT 33/38, ALP 79
TB/DB 5/4, AST/ALT 34/37, ALP 67 1 day later

CXR - multifocal alveolar process as shown
_____________________________________________________
Part IV: Management

## Management ##

อย่าลืมหลักการ
Supportive vs. specific treatment ( medical vs. surgical)(phamaco and non-pharmaco)

**Emergency ก็ต้องประเมินไปก่อนนะครับ >> resuscitation สำคัญมาก

Specific therapy::

Empiric Rx - ceftriaxone (cover leptospirosis)
เนื่องจากนึกถึง leptospirosis มากที่สุด
จริงๆ rickettsia มี report pul.hemorrhage ได้ แต่ rare, clinical โดยรวมเหมือน severe icteric leptospirosis มากที่สุด

มี study ว่า PenGS vs. ceftriaxone 1 g(according to trial) in severe lepto ไม่ต่างกัน
ถ้าใช้ PGS อ.กลัว volume ล้น, มี leakage เยอะอยู่แล้วช่วง sepsis

Add doxy ไม่มี data สนับสนุน ถามว่าให้ได้ไหมถ้าเหลือง >> ก็ให้ได้ เพราะจริงๆ ceftriaxone เราก็ให้ ถ้าจำเป็นต้องให้ แม้จะมี cholestasis ได้เช่นกัน

*Lepto มันเป็น Gram-negative มี lipopolysaccharide ก็ septic shock ได้
** หลังได้ ATB มี Jarisch-Herxheimer reaction คล้าย spirochete อื่นๆอย่าง syphilis ได้
______________________________________________________

## ห้อง lab โทรมาแจ้ง serum PCR for leptospirosis - positive ##
 
                                            >> Provisional Diagnosis <<
Severe Leptospirosis with complications คือ AIN, cholestatic jaundice +- diffuse alveolar hemorrhage

[samadhi_66]

จาก comment ที่อาจารย์กล่าวไว้ว่า direct invasion of Leptospira เข้า muscle ในช่วง leptospiremic phase ทำให้เกิด severe myalgia และ พอถึง immune phase ช่วง 2nd week myalgia มักจะหายไป มีข้อมูลสนับสนุน ตีพิมพ์ลง JID, 1987

ในเคสดังกล่าวเป็น rhabdomyolysis>> muscle biopsy day 8 ที่เริ่มเข้า immune phase แต่ยังไม่ปรากฎ vasculitis หรือ myositis ชัดเจน มีเพียง muscle necrosis และมี Leptospira ปรากฎใน muscle ที่มี early damage และ muscle ที่ยังปรกติ ส่วน necrotic muscle ไม่พบเชื้อ (คาดว่า lepto induce necrosis ไป เชื้อก็สลายไปด้วย)
author ยังเผื่อใจเรื่องของ vascular endothelial injury ไว้ด้วย แม้ pathology ไม่มี feature ชัดเจน ที่ทำให้เกิด muscle injury >> เป็น ischemic pain นั่นเอง (ซึ่งมักจะเป็นกลไกจาก gram-positive bacteremia/infection อื่นๆที่มี toxin-induce vascular injury มี pain จาก muscle ischemia)

แล้วทำไม ต้องเป็น calf muscle เด่น??

อาจารย์พี่คิมแห่งจันทุบรี ได้กล่าวไว้ว่า calf muscle มีการใช้งานมากที่สุดกล้ามหนึ่งของร่างกาย tension มาก. injury ง่าย. vascular supply น้อย(vascular claudication จึงมักปวดน่องก่อน)  >> จึงมาคิดต่อเองว่า เพราะ vascular supply น้อย ช่วง leptospiremia อาจทำให้ lepto มาหลบซ่อนตรงนี้มากกว่าปรกติ (immune เข้ามาจัดการไม่ถึง)

สุดท้ายแล้วทุกอย่างมี pathophysiology ที่ชัดเจนอธิบายอาการคนไข้ได้จริงๆ